Viagra, Milrinone y Fosfodiesterasas

   Desde que me enamoré de la medicina, hace ya unos cuantos años —dos décadas, aunque no quisiera admitirlo—, descubrí que la forma más efectiva de estudiar —quizá la única para mí, por cómo funciona mi testarudo cerebro— es reducir la información hasta los conceptos más básicos y sencillos, en vez de memorizar procesos complejos o fórmulas intrincadas.

   Esta es precisamente la forma en que he abordado los temas relacionados con cómo funcionan algunos de los medicamentos más importantes de los que dispongo en cuidados intensivos, especialmente aquellos que se emplean en pacientes con disfunción cardiovascular, como es el caso del milrinone y también, por qué no, otro tan peculiar como el sildenafil. Aunque no lo sepas, ambos guardan una relación muy estrecha, ya que los dos tienen como objetivo inhibir fosfodiesterasas.

   Como dije al principio, en vez de adentrarnos inmediatamente en complicados procesos químicos —¡Dios nos libre!—, nos detendremos en esos simples —pero muy importantes— cimientos, como es el caso del concepto de segundo mensajero.

   Muchas veces, una hormona o cualquier otro mediador de los que circulan en el líquido extracelular estimula un receptor en la membrana de una célula, ocasionando que, en el interior, otra molécula actúe y desencadene algún efecto, como una contracción o la liberación de alguna sustancia. Es decir, casi siempre hay un segundo actor esperando recibir una orden desde fuera para cumplir su propósito en el interior de la célula; de ahí la denominación de segundo mensajero.

   Es de esperar que muchos de estos segundos mensajeros permanezcan en el anonimato —como ocurre con el inositol trifosfato o el diacilglicerol frente a los archiconocidos mensajeros del líquido extracelular, tales como la adrenalina o la insulina—. Sin embargo, muchas veces estos segundos mensajeros son tan relevantes como los primeros, pues de ellos depende que la orden finalmente se traduzca en una respuesta dentro de la célula.

   Precisamente en estas líneas hablaremos un poco de dos segundos mensajeros que no suelen protagonizar tantas discusiones como deberían entre entusiasmados estudiantes de segundo año de carrera o residentes de medicina interna. Hablaremos del AMP cíclico y del GMP cíclico.

AMP cíclico

   Cuando inyectamos adrenalina, dobutamina o dopamina en un paciente crítico, sabemos que, dependiendo del receptor y de la dosis, pueden aumentar la fuerza con la que se contrae el corazón, fenómeno que denominamos inotropismo.

   Cuando estos mensajeros externos estimulan los receptores beta de los cardiomiocitos, dentro de dichas células aumenta el AMP cíclico. Este, a través de la activación de la proteína cinasa A —PKA—, favorece una mayor disponibilidad de calcio durante la sístole.

   El calcio actúa sobre la troponina C, una proteína fundamental para la contracción del músculo cardíaco, permitiendo la interacción entre la actina y la miosina y produciendo una contracción rápida y contundente.

   Pero hay algo más… no podía ser tan simple, ¿verdad?

   Esta activación del AMP cíclico provocada por la estimulación adrenérgica también ocasiona lusitropismo, o sea, una relajación más efectiva durante la diástole, lo que favorece un mejor llenado de las cámaras cardíacas antes de la próxima contracción.

   Pero ¿cómo ocurre esto si acabamos de decir que el AMP cíclico aumenta la disponibilidad de calcio dentro de la célula?

   La respuesta está en una organela que recordarás muy bien de una de las primeras clases de biología: el retículo sarcoplásmico.

   En estas células funciona como un depósito temporal de calcio. Durante la contracción libera calcio hacia el citoplasma y, durante la relajación, vuelve a almacenarlo en su interior. Para esto último utiliza una bomba ATPasa llamada SERCA, por si te interesa conocerla mejor.

   SERCA toma el calcio que se encuentra en el citoplasma y lo introduce nuevamente en el retículo sarcoplásmico durante la diástole. Su actividad aumenta indirectamente por acción de la vía del AMP cíclico y la PKA, principalmente mediante la fosforilación de una proteína llamada fosfolambán, que normalmente mantiene parcialmente frenada a esta bomba.

   De ahí la garantía de una relajación más rápida durante la diástole, o sea, de un mayor lusitropismo.

   Curiosamente, el mismo mecanismo permite que el retículo quede con una mayor reserva de calcio para la próxima contracción.

Milrinone y fosfodiesterasa 3

   A lo largo de nuestra historia, nuestros cuerpos han aprendido una lección muy importante: hay que evitar los círculos viciosos.

   Un estímulo exagerado e indefinido puede ponerle fin a la vida en cuestión de minutos —imagina un corazón que no para de acelerar su frecuencia y aumentar su trabajo hasta alcanzar más revoluciones que un motor supercargado— y, precisamente por esta razón, hay enzimas programadas para poner fin a determinados estímulos.

   Es el caso de las fosfodiesterasas, de las cuales se conocen 11 familias y varias tienen como propósito degradar el AMP cíclico, limitando así la duración de este tipo de señales intracelulares. Una de ellas es la fosfodiesterasa 3.

   Hay un medicamento de uso frecuente en pacientes críticos, especialmente en aquellos cuya función cardíaca está comprometida —imagina una cardiopatía congénita al borde del colapso—, cuyo objetivo es precisamente inhibir la fosfodiesterasa 3 y, por tanto, disminuir la degradación del AMP cíclico dentro de la célula.

   Esto permite que aumente su concentración y que su efecto se prolongue, favoreciendo una mayor fuerza de contracción y una relajación entre latidos más efectiva, lo cual puede terminar en un incremento del gasto cardíaco.

   Dicho medicamento es el milrinone, especialmente útil en determinados pacientes con disfunción cardíaca.

   El milrinone tiene otra función muy relevante: dilatar los vasos sanguíneos periféricos, algo en lo que ahondaremos en un capítulo futuro —tengo que poner un recordatorio para esto—.

   Aunque te adelanto que la raíz de este efecto particular es que, en el músculo liso que rodea los vasos sanguíneos, no existe el mismo sistema de troponinas que regula la contracción del músculo cardíaco y la forma en que se produce la contracción es distinta —podríamos decir que más paulatina y menos explosiva—.

   En estas células, el aumento del AMP cíclico activa la PKA, que termina reduciendo la actividad de la MLCK, una enzima esencial para que la miosina pueda participar en la contracción del músculo liso.

   Así que, paradójicamente, mientras el aumento del AMP cíclico favorece la contracción del corazón, en los vasos sanguíneos favorece la relajación.

   Pero, como te dije antes, esta historia es para otro capítulo. En este todavía nos falta algo muy interesante por explicar: el funcionamiento del Viagra, o sildenafil.

Viagra y fosfodiesterasa 5

   Las fosfodiesterasas no se enfocan exclusivamente en el AMP cíclico. Varias de ellas tienen otros objetivos, como ocurre con la fosfodiesterasa 5, cuyo propósito es degradar el GMP cíclico, que también es un segundo mensajero intracelular.

   En este caso está estrechamente relacionado con importantes vías de vasodilatación, como la del óxido nítrico y la de los péptidos natriuréticos —como el ANP y el BNP—.

   Aunque ambos terminan aumentando el GMP cíclico, no lo hacen exactamente de la misma forma.

   El óxido nítrico atraviesa la membrana de la célula muscular lisa y activa directamente una enzima llamada guanilato ciclasa soluble, que produce GMP cíclico. Los péptidos natriuréticos, en cambio, se unen a receptores de membrana que poseen su propia actividad de guanilato ciclasa.

   El resultado final es parecido: aumenta el GMP cíclico dentro de la célula.

   Este activa principalmente una proteína llamada PKG, lo que termina reduciendo la disponibilidad de calcio intracelular y favoreciendo la relajación del músculo liso.

   El incremento del GMP cíclico también tiene consecuencias sobre otras proteínas implicadas en la contracción. Entre ellas, favorece la actividad de la MLCP, que retira el fosfato de la cadena ligera de miosina y disminuye su capacidad para participar en la contracción.

   Recuerda que la MLCK favorece la contracción al fosforilar la miosina, mientras que la MLCP hace lo contrario.

   El resultado de todo esto es una relajación del músculo liso y, por tanto, vasodilatación.

   El cuerpo cavernoso del pene y los vasos sanguíneos pulmonares son dos territorios en los que la vía del óxido nítrico, el GMP cíclico y la PDE5 tiene especial importancia. Por ello, inhibir la enzima que degrada al GMP cíclico tiende a potenciar esta señal vasodilatadora en ambos lugares.

   Por eso el sildenafil tiene tanta importancia en los dos extremos de la vida, tanto en los recién nacidos con hipertensión pulmonar, como en los… bueno… ya sabes en quienes y por qué.

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